Карбопенемы

Темой нашего сегодняшнего обсуждения будет группа антибактериальных препаратов, совершившая революцию в лечении тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекций. Речь пойдет о карбопенемах — еще одних представителях группы бета-лактамных антибактериальных препаратов.

Наверное, все вы помните — не так давно это было — как эта группа препаратов пришла в нашу рутинную практику. Это было похоже на ренессанс антибактериальной терапии, когда практически с нескольких первых инфузий поднимались на ноги, казалось бы, безнадежные больные, когда на несколько лет отошла в сторону проблема антибиотикорезистентности и пришло в практику понятие деэскалационной терапии. Но все это сочеталось с космическими, как мы тогда думали, затратами. Как же наивны мы были — сейчас-то нам точно известно, что «нет предела совершенству» и недавно введенные в практику антибактериальные препараты по стоимости одной дозы превышают суточную стоимость лечения оригинальными (я уж не говорю о дженериках) карбопенемами.

Давайте начнем с небольшого экскурса в теорию и немного стряхнем с себя шелуху маркетинга, с помощью которого эта группа препаратов стала одной из самых коммерчески успешных.

Карбопенемы относятся к классу бета-лактамов и обладают общим с ним свойством, а именно — воздействуют на клеточную стенку возбудителя и обладают максимальным бактерицидным эффектом при сохранении максимальной безопасности использования. Стоит так же помнить о том, что наличие у пациентов «аллергии на пенициллины» никак не связано с аллергическими реакциями на карбопенемы, так как до сего времени перекрестных реакций между ними не выявлено, то есть карбопенемы можно использовать совершенно спокойно.

Кроме того, еще одним общим свойством этой группы является времязависимое действие — принципиально важно вводить эти препараты строго по часам, в идеале в виде продленных многочасовых инфузий (а еще лучше суточное введение с помощью инфузомата) со строгим соблюдением дозового режима.

На данный момент карбопенемы продолжают оставаться препаратами с самым широким спектром антимикробной активности, при этом все еще сохраняя высокую эффективность в отношении как диких, так и нозокомиальных возбудителей, при условии рационального их применения с обязательным использованием данных по чувствительности возбудителей из микробиологических лабораторий.

Основу спектра действия карбопенемов составляет их выраженная грамотрицательная активность, так как они быстрее любых бета-лактамов способны проникать через стенку грамотрицательных бактерий.

1. Они активны против семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Enterobacter spp., E. coli и т. д.), в том числе штаммов, продуцирующих БЛРС.
2. Также карбопенемы проявляют активность в отношении грамположительной флоры, а именно пневмококков, гонококков, менингококков и стафилококков (исключая MRSA)
3. Кроме того карбопенемы высокоактивны в отношении анаэробов, кроме C. difficile.

Важно помнить, что карбопенемы — единственное, что до сих пор эффективно противостоит гидролизу бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), которые несколько лет назад вырвались из стен стационаров во внебольничную среду. И теперь мы очень часто имеем неудачи лечения при использовании стандартной эмпирической антибактериальной терапии, проводимой на старте тяжелой внебольничной инфекции, вызванной, казалось бы, дикой микрофлорой.

Проблема бета-лактамаз, разрушающих карбопенемы (карбопенемаз), актуальна для отделений, массово использующих мощную антибактериальную терапию вообще и терапию карбопенемами в частности, а именно для ОРИТ, отделений онкогематологии и онкологических стационаров. Это связано с длительным нахождением там тяжелых и имунокомпрометированных пациентов, нуждающихся в массированной антибиотикотерапии в случае развития нозокомиальной инфекции, что создает благодатную форму для возникновения новых, устойчивых мутаций возбудителей.

Кроме того, надо всегда помнить, что при постановке на чувствительность надо исследовать все имеющиеся в лечебном учреждении карбопенемы, так как отсутствие чувствительности к одному препарату не означает автоматического отсутствия чувствительности ко всем остальным. Этим карбопенемы отличаются от всех остальных бета-лактамов.

Основной вопрос — когда в современных условиях мы будем использовать карбопенемы? Используем мы их на этапе эмпирической терапии при всех видах тяжелых нозокомиальных и внебольничных инфекций, если предполагаем наличие чувствительного к ним возбудителя +/- комбинация с антистафилококковыми или антисинегнойными препаратами. Проще говоря, тогда, когда нам очень нужна самая мощная из всех имеющихся антимикробная терапия, которая была названа деэскалационной.

Последние несколько лет принято считать, что все карбопенемы делятся на 2 группы:

1. С антисинегнойной активностью:

• Имипенем;
• Меропенем;
• Дорипенем;

2. Без антисинегнойной активности:

• Эртапенем.

Так вот, все это разделение, с моей точки зрения — не более чем маркетинговая шелуха. Пребывая в здравом уме и твердой памяти ни один разбирающийся в вопросе специалист не пойдет на госпитальную Pseudomonas aeruginosa с одним карбопенемом наперевес.

Да, у так называемых антисинегнойных карбопенемов есть некоторая активность в отношении возбудителя, но она такова, что без комбинации с истинными антисинегнойными аминогликозидами или фторхинолонами никто работать не станет. А против «дикой» синегнойки великолепно продолжает работать цефалоспорин третьего поколения Цефтазидим[2], стоимость которого на курс будет составлять около 1200 руб. Аналогичный курс даже дженериковым карбопенемом[3] будет стоить 8545,74 руб. на семидневный курс — но мы-то знаем, что семью днями тут не обойдешься. И это при условии, что нам все равно надо будет добавить или аминогликозид (например, амикацин) или фторхинолон (ципрофлоксацин), что добавит к стоимости лечения еще около 500–1000 руб.

Стоимостью семидневного курса терапии разрекламированного 3 года назад антисинегнойного дорипенема даже пугать вас не стану — она из области ненаучной фантастики, и это при том, что препарат полностью провалился в условиях реальной клинической практики из-за зарегистрированной неэффективной дозировки.

Таким образом, использование карбопенемов с антисинегнойной активностью против P. aeruginosa совершенно необоснованно как с экономической, так и с клинической точки зрения.

А что происходит у нас? Наши доктора, да и руководители тоже, настолько запуганы синегнойной палочкой и настолько уверены, что страшнее ее только всемирный потоп[4], что принципы деэскалационной терапии (которая, по сути своей, является ковровой бомбардировкой по площадям) включаются на уровне подсознания. Только вот используются эти принципы совершенно не правильно.

Давайте вспомним, что сам термин «деэскалационная терапия» принадлежит компании MSD, производителю оригинального имипенема / циластина (Тиенама), и именно эта компания ввела систему деэскалации в оборот.

Суть деэскалации: пациенту с тяжело протекающим инфекционным процессом с первых часов назначается препарат с максимально широким спектром действия, а именно карбопенем, который впоследствии должен быть заменен на препарат, к которому будет определена чувствительность у обнаруженного возбудителя, что будет удешевлять стоимость использования карбопенемов. И в этом заключается главная ошибка!

Контроль эффективности антибактериальной терапии в случае применения карбопенемов мы проводим через 48 часов от начала терапии, так как эта группа обладает бактерицидным эффектом. То есть уже через двое суток после старта терапии мы должны решать — эффективна она или нет. Микробиологическое исследование в условиях современного лечебного учреждения занимает 5–7 дней. При наличии современных анализаторов — 3–4 дня. За это время, если назначенная нами стартовая терапия эффективна, любой карбопенем выбьет всю чувствительную к нему микрофлору и к моменту получения результатов то, что вызвало инфекционный процесс — будет уже в далеком прошлом. Так о какой смене препарата может идти речь, если пациенту уже стало клинически лучше, а возбудителя уже практически не осталось? В общем, к моменту получения данных из лаборатории, так или иначе, но микроб-возбудитель будет уже уничтожен «ковровыми бомбардировками» карбопенема, либо карбопенема в комбинации с антистафилококковым или антисинегнойным препаратом и ни о каком эффективном переходе на другой, более дешевый антибактериальный препарат речи быть не может. Если уж мы начали лечить карбопенемами и они проявили свою эффективность, то и заканчивать терапию необходимо тоже ими, а не метаться с выбором.

Еще одна проблема, связанная с деэскалационной терапией — очень часто на смену тяжелой грамотрицательной инфекции, эффективно пролеченной карбопенемами, приходит не менее тяжелая грамположительная (чаще ставилококковая, MRSA инфекция), которая требует лечения не менее, а где-то даже более дорогими антибактериальными препаратами. Происходит это по принципу «свято место пусто не бывает» — если мы выбили всю грамотрицательною флору, то ее место, недолго думая, тут же начинает замещать грамположительная, просто потому что она получила селективное преимущество. Это нормальное течение инфекционного процесса у тяжелого больного и знающий специалист всегда готов к подобному развитию событий. Подробнее об этом мы поговорим отдельно, когда будем обсуждать лечение грамположительных инфекций.

А сейчас мы возвращаемся к нашим карбопенемам и подробнее рассмотрим каждого представителя и выясним, нужны ли они нам все или можно обойтись чем-то одним.

Эртапенем

Начнем с Эртапенема, который отнесен в группу карбопенемов без синегнойной активности. Действительно, она у него отсутствует совсем, но при этом мы имеем мощнейший инструмент в борьбе с тяжелыми внебольничными и госпитальными инфекциями с удобнейшим режимом дозирования — внутривенно-капельно 1 раз в сутки.

В спектре действия данного препарата все те же самые микроорганизмы, что и у остальных представителей этой группы (см. выше), за исключением Pseudomonas aeruginosa.

Отсюда проистекают его основные положительные свойства:

• Удобный режим дозирования — следовательно, нагрузка на средний медицинский персонал падает минимум в три раза по сравнению с другими карбопенемами (которые вводятся  3–4 раза в сутки). Кроме того уменьшается число используемых расходников и физраствора, как основного растворителя.
• Так как нет даже минимальной антисинигнойной активности, у внутрибольничных штаммов Pseudomonas aeruginosa отсутствует какая-либо необходимость развивать в себе металлобеталактамазы и карбопенемазы. Таким образом, сдерживается рост резистентности в отделениях и снижается риск развития вспышек нозокомиальных инфекций.
• Далеко не каждая тяжелая внебольничная и внутрибольничная инфекция вызвана синегнойной палочкой, а значит, учитывая весь остальной широкий спектр действия препарата, мы имеем мощнейший препарат для их лечения.
• Единственный оставшийся оригинальный карбопенем, который доступен в закупке в условиях 94-ФЗ, без шаманских плясок с техническим заданием и угрозы похода в ФАС.

Есть единственный, зато чрезвычайно большой недостаток — стоимость! Об это недостаток разбиваются все вышеуказанные преимущества. Цена практически несопоставима с нашими убогими финансировыми реалиями. Причем раньше, пока на рынке были только оригинальные карбопенемы — Эртапенем стоил не более 1000 руб. за флакон (он же — суточная доза) и конкурировал со своими старшими собратьями именно своей экономичностью. Сейчас, когда на имипенем и меропенем вышло большое количество дженерических препаратов, эртапенем резко ушел вверх по цене. Дополнительно этому поспособствовал эксклюзив на продажи у единственного национального дистрибьютора и отсутствие данного препарата в списке ЖНВНЛП — как следствие, на него не установлена предельная цена. В результате весной и летом прошлого года стоимость препарата доходила до 6000 руб. за флакон. Сейчас ситуация улучшилась и стоимость его составляет около 3000 руб. за суточную дозу. Для сравнения, в США стоимость 1 флакона составляет 60,40$ (Johns Hopkins ABX Guide Diagnosis and Treatment of Infection Diseases 2012). Средняя курсовая стоимость лечения в наших реалиях будет составлять 21 000–30 000 руб.

Таким образом, если у вас есть свободные средства и возможности для закупки этого безусловно эффективного и совершенно точно оригинального препарата с доказанной эффективностью и безопасностью, то его нужно закупать для антибактериальной терапии следующих нозологий:

• Осложненные интра-абдоминальные инфекции;
• Тяжелые внебольничные пневмонии;
• Осложненные инфекции мочевыводящих путей;
• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу и остеомиелит;
• Острые инфекции в малом тазу (послеродовый метроэндометрит, септический аборт, послеоперационные гинекологические инфекции).

FDA в настоящее время указывает, что Эртапенем может использоваться у детей (с 3-х месяцев и до 17 лет) по указанным выше показаниям.

Имипенем и Меропенем

Имипенем и Меропенем появились на нашем рынке почти одновременно. Продвигающие их фирмы демонстрировали просто таки чудеса маркетингового искусства. Нам рассказывали про то, что один препарат более антиграмположительный, второй — более антиграмотрицательный. Один мощнее, второй слабее — в зависимости от того, лектор от какого производителя делал доклад. У одного такие механизмы развития резистентности, у второго другие — это выглядело достаточно комично в условиях только начинавшегося использования этой группы, когда про резистентность даже задумываться не приходилось. Про деэскалационную терапию и игрища с ней я уже рассказала чуть выше.

И, конечно же, фармакоэкономика, куда же без нее — так вот приводимые тогда схемы фармакоэкономических обоснований доводили меня до гомерического хохота. На деле же мы имели два совершенно одинаковых по эффективности препарата, различия между которыми были в стоимости (оригинальный меропенем был дороже оригинального имипенема) и в том, что имипенем не следует назначать в случае развития инфекции в ЦНС из-за повышенного риска развития судорожных реакций. На этом все различия заканчивались.

Что мы имеем на сегодняшний день. К моему глубокому сожалению, нас захлестнул вал дженериков этих двух карбопенемов совершенно несопоставимого с оригиналами качества. Проведенное в 2010 году в Смоленске исследование по эквивалентности меропенемов подтвердило то, что клиницисты поняли очень быстро: оригинальный препарат и его дженерик — это два очень разных меропенема. Проблема оригинальных и дженериковых препаратов — это отдельный очень длинный разговор и сегодня мы не будем его затевать.

Но мы живем в существующих условиях и над нами висит дамоклов меч 94-го ФЗ, где соответствующие органы цепляются к каждой запятой в технических заданиях лекарственных препаратов и резко слепнут и глохнут, когда речь идет об автомобилях иностранного производства, мебельных гарнитурах и кроватях с позолотой.

Что нам привезет поставщик после выигрыша аукциона (и привезет ли что-то вообще) — вопрос практически риторический. Как будут работать проставленные именно вам препараты, я даже предсказать не могу.

Единственное, что могу посоветовать — исходить из того, что пациенты, требующие терапии карбопенемами, изначально находятся в тяжелом состоянии. Вводить все эти препараты следует продленными инфузиями, в максимально возможных дозировках, постоянно мониторить состояние пациента и помнить, что при инфекциях в головном мозге можно использовать только меропенем. И попытаться все-таки каким-то образом создать резерв хотя бы какими-нибудь оригинальными карбопенемами.

Дорипенем

В заключение — несколько слов о Дорипенеме. Этот препарат стал полным провалом. Его очень ждали, на него делались большие ставки в антибактериальной терапии тяжелых инфекций даже несмотря на его заоблачную стоимость. Его закупили все знакомые мне стационары и… долго и громко ругались в итоге. Препарат не работал. Точнее работал, но как-то очень вяло и малоотличимо от тех же цефалоспоринов третьего поколения, а ждали от него ударной мощи карбопенемов. В результате пациенты срочно переводились на оригинальный имипенем или меропенем и только так их удавалось вытягивать из тяжелых состояний.

Почему же это произошло? Эксперты считают, что провал был связан с тем, что в России была зарегистрирована неэффективная бактерицидная доза, т. е. доза, которая не давала бактерицидного эффекта. При этом стоимость лечения была огромной. Почему производители не пошли по пути коррекции дозировок в сторону увеличения эффективности, мне неизвестно. Препарат очень быстро вывели из широкого оборота и постарались о нем забыть.

Таким образом, в данный момент мы имеем на нашем рынке один оригинальный карбопенем — эртапенем и множество дженериков имипенема и меропенема. Что из всего этого закупать — лучше решать специально обученному человеку. Если его нет, надо помнить, что если в ваше лечебное учреждение поступают пациенты с инфекцией ЦНС — меропенем должен быть в обязательном порядке, для всех остальных тяжелых ситуаций вполне хватит имипенема. Вопрос об эртапенеме должен решаться исходя из финансовых возможностей ЛПУ. Про дорипенем для широкой практики терапии тяжелых инфекций нам, видимо, стоит забыть.

Журнал «Консилиум главных врачей», № 4 (16) / 2013